理研双極性障害リチウムの作用機序解明に一歩前進したと

理化学研究所が発表しました。

理化学研究所（理研、野依良治理事長）は、躁うつ病（双極性障害）の治療に用いられるリチウム（気分安定薬^[1]）のビタミン様物質「イノシトール」を介した作用メカニズムの一端を解明しました。また、イノシトールの合成経路が哺乳類の下顎の形成に関わることを発見しました。これは、理研脳科学総合研究センター（利根川進センター長）分子精神科学研究チームの大西哲生研究員と吉川武男チームリーダー、理研バイオリソースセンター（BRC小幡裕一センター長）新規変異マウス研究開発チームの権藤洋一チームリーダー、国立精神・神経医療研究センター（樋口輝彦理事長）精神保健研究所精神生理研究部の三島和夫部長らの共同研究グループの成果です。

 

双極性障害治療薬リチウムの作用機序

躁うつ病は、

躁状態とうつ状態の極端な「気分の波」が繰り返し起きる精神疾患。

双極性感情障害とも呼ばれています。

治療には、気分の波を穏やかにする「気分安定薬」がつかわれています。

その代表的な物がリチウムです。

しかし、リチウムの作用機序は今まで未解明でした。

ただ、これまでに

“細胞内酵素の働きを抑制し細胞内の情報のやり取りを調節している”

との仮説がいくつかありました。

その1つが「イノシトール枯渇仮説」です。

栄養ドリンクなどにも使われているイノシトールを作り出す酵素

「イノシトールモノフォスファターゼ」は、

リチウムによって直接その働きが抑制されます。

その結果、細胞内のイノシトールの量が枯渇します。

この学説ではこれがリチウムの作用機序に大きく関わるとしています。

イノシトールモノフォスファターゼ

理研の研究者らを中心とした共同研究グループは

イノシトールモノフォスファターゼ遺伝子の１つ「Impa１」の

機能を欠損させてイノシトールの働きを抑制した

「細胞内イノシトール枯渇マウス」を使い、

その行動を観察しました。

その結果、このマウスは他と比べ明らかに過剰な活動性を示しました。

こうした活動性の変化は、

リチウムを正常マウスに与えた場合に起きる変化と類似していたといいます。

つまり、「躁状態」を引き起こしているのは

脳内のインシトール不足と判断することができたというのです。

このことから、リチウムの気分安定薬（抗うつ薬）としての働きは、

イノシトールモノフォスファターゼ抑制あると

理研のチームは推察しました。

一方、妊娠中の母マウスから出産直前の段階で

細胞内イノシトール枯渇マウス胎児を取り出したところ

下あごがほとんど形成されていなかったといいます。

そこで、細胞内イノシトール枯渇マウスを

妊娠中の母マウスにイノシトール溶液を飲ませたところ

なんと、その異常が回復したというのです。

このことから、あごの形成異常はImpa１遺伝子の欠損による

イノシトール不足によるものと結論づけました。

今後の展望

気分安定薬としての薬効はさまざまな検証結果に基づく確かなものです。

実際にリチウムは多くの患者を救ってきました。

しかし、有効性が発揮される量と中毒を起こしてしまう量が

近いため、“TDM”が必要でした。

（”TDM”とは治療薬物モニタリングで
治療効果や副作用に関する因子をモニタリングしながら
それぞれの患者に個別化した用法・用量を設定することです。）

有効な濃度範囲を保っていても、

口の渇き、手の震えといった副作用が現れます。

もしもイノシトールモノフォスファターゼの働き「だけ」を

抑えることが可能な薬剤ができれば、

副作用の問題を回避できる可能性があるのです。

 

世の中には作用機序がよくわかっていないけど

経験的に使用されている医薬品が以外とたくさんあります。

現在私も国家試験に向けて勉強している中でいくつもでてきます。

今後、このような形で一つ一つ解明されて行くと考えると

ちょっと楽しみですね＾＾♪

 

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